Diệt Vong - Doom: Annihilation sẽ theo chân một nhóm chiến sĩ quân đội chuyên thực hiện các nhiệm vụ ngoài không gian. Họ bỗng nhận được một cuộc gọi cầu cứu đến từ căn cứ trên sao Hỏa. Khi cả nhóm đặt chân tới, nơi này đã bị vây chiếm bởi những ác quỷ đến từ cổng địa ngục và có khả năng sẽ lan rộng đến cả Trái Đất.
